Evitando assim as defesas imunológicas, as células cancerígenas/cancerosas acabam por metastizar disseminando-se. Tal como em prisão de alta segurança, existem mecanismos de defesa e alerta que desencadeiam desde logo um feroz e acintoso Ataque Imunológico contra a célula infectada pelo vírus.
Todavia esta premissa biológica de defesa imunitária, reparou-se que as células cancerígenas conseguiam escapar dessas ditas defesas imunológicas, inclusive tendo a capacidade de rastejar e, migrar, facilitando progressivamente a metástase.
Ou seja, mesmo nas mais altas instâncias securitárias, se metaforicamente o compararmos às mais altas regras de segurança de um qualquer edifício prisional terreno ou ilha inóspita da qual só se sai morto, estas células infectadas são mais resistentes e espertas que qualquer emanente fuga ou evasão descrita em termos literários pelo versado «Conde Monte Cristo» (do romance de Alexandre Dumas) ou mesmo do persistente e deveras sofrido personagem «Papillon» (do escritor Henri Charrière) do mundo citológico.
E, para isso, contam com a ajuda da mais proficiente e executante criminosa molecular chamada de proteína-tesoura (ENPP1) que, tal como membro de um clã ou gangue prevaricador e usurpador de direitos, corta e impede que o sinal de alerta (cGAMP) alcance as células do sistema imunológico. Tal como um simples interruptor, talvez apenas baste desligá-lo, dizem os cientistas. Oxalá que assim seja.
Em conformidade com esta recente descoberta, os investigadores do Memorial Sloan Kettering Cancer Center (em Nova Iorque, nos EUA) aprendendo também de como a «Instabilidade Cromossómica» permite assim que as células cancerígenas evitem de forma ardilosa essas defesas imunológicas metastizando-se e disseminando-se implacavelmente, exortam agora ao mundo de que esta recente descoberta poderá abrir a partir daqui «Novos e Potenciais Caminhos Para o Tratamento do Cancro/Câncer».
(Este estudo foi publicado na revista científica «Cancer Discovery» em 28 de Dezembro de 2020 com o título «Metástase e evasão imune da hidrólise extracelular de cGAMP»)
A tudo isto se chama de «Instabilidade Cromossómica» - associada que está à agressividade do Cancro/Câncer, na mais recente descoberta dos cientistas do Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), New York, USA.
A Investigação/Explicação
De acordo com o material fornecido pelo MSKCC ao Science Daily do dia 28 de Dezembro de 2020 sob o título «A descoberta sobre como as células cancerosas escapam das defesas imunológicas inspira uma nova abordagem de tratamento» há cada vez mais a certeza de se estar indefectivelmente perante uma nova abordagem nos futuros tratamentos do Cancro.
Infere-se então que os investigadores envolvidos neste estudo não só chegaram à descoberta de que a Instabilidade Cromossómica está associada à agressividade do cancro, como a percepção havida de, quanto mais instáveis os cromossomas forem, maior é a probabilidade de que pedaços de ADN desses cromossomas acabem onde não pertencem: Fora do Núcleo Central da célula e, flutuando no Citoplasma.
Segundo a explicação científica, as células interpretam esses desonestos fragmentos de ADN/DNA como a mais pura evidência dos Invasores Virais, que disparam os seus alarmes internos e levam assim à inflamação.
As Células Imunológicas viajam até ao local do tumor e produzem substâncias químicas defensivas; algo que faz os cientistas questionarem o porquê dessa reacção imunológica - permanecendo ainda um mistério, segundo eles - desencadeada que esta é pelas células cancerígenas, não significando contudo na sua queda ou refreio.
Samuel F. Bakhoum - médico-cientista da MSK e membro do Programa de Oncologia Humana e Patogénese - afirma: "O elefante na sala é que não entendemos realmente de como as células cancerígenas foram capazes de sobreviver e prosperar neste ambiente inflamatório."
De acordo com este novo estudo do laboratório do Dr. Bakhoum - publicado na Cancer Discovery de 28 de Dezembro de 2020 - a razão tem a ver, em parte, com uma molécula localizada do lado de fora das Células Cancerígenas que destrói inexoravelmente os sinais de alerta antes mesmo de chegarem ao Sistema Imunológico Celular Vizinho.
Neutralizando os alertas, esta molécula torna-se assim imprescindível na actuação de evasão e proliferação das células infectadas, tal como um bastião-mor na desactivação desses alertas; tal como um sistema de vigilância e alerta que possuímos nas nossas casas que, por meio deste intruso, se vê anulado. A comparação pode ser um tanto rebuscada, mas se tivermos em conta os malefícios que faz, talvez não seja assim tão disparatada...
Daí que os investigadores da MSKCC afirmem peremptoriamente de que «Estas Descobertas, ajudam de facto a explicar por que razão alguns tumores não respondem de todo à Imunoterapia - e, igualmente importante frisar - sugerem formas de sensibilizá-los à Imunoterapia».
Dentro da célula, esse sinal de alerta activa então uma Resposta Imunológica chamada STING - que aborda o problema de imediato de um potencial invasor viral. Temos assim um dos mais eficazes sistemas de alerta biológicos ou, extravasando um pouco a analogia, um dos mais atentos e eficientes guardas prisionais citológicos.
Há que referir que, além disso, muito do cGAMP também viaja para fora da célula - onde serve como um sinal de alerta para as células imunes vizinhas. Ele activa deste modo a sua via-STING e, desencadeia de forma absolutamente fiel, um acérrimo Ataque Imunológico contra a célula infectada pelo vírus. De facto, um soldado impressionante!
Trabalhos anteriores do Laboratório do Dr. Samuel Bakhoum mostraram que a sinalização do sistema de alerta designado por cGAS-STING dentro das células cancerígenas faz com que elas adoptem então as características das Células Imunológicas - em particular, a capacidade de rastejar e migrar - o que facilita deveras a capacidade da metástase.
Tudo isto veio fornecer uma substancial parte de resposta à questão de como as Células Cancerígenas Sobrevivem à Inflamação e auxiliam no Processo da Metástase.
Esta Nova Investigação vem desta forma revelar ao mundo da Medicina Celular e Molecular de como as células cancerígenas lidam com os sinais de alerta que o cGAS-STING activo liberta (ou libera) no meio ambiente. Uma proteína semelhante a uma tesoura fragmenta os sinais, fornecendo assim uma segunda maneira de, as células, impedirem uma ameaça de Destruição do Sistema Imunológico.
Exemplos de coloração de Cancro da Mama Humano triplo negativo (esquerda) e positiva (direita) para expressão de ENPP1. Exemplos de coloração de cancro da mama humano triplo negativo (esquerda) e positiva (direita) para ENPP1.
Segundo a explicação científica «A Proteína semelhante a uma Tesoura que reveste as células cancerígenas é chamada de ENPP1. Quando o cGAMP encontra o seu caminho para fora da célula (ou tenta fazer o seu percurso fora desta), a proteína ENPP1 corta-o e impede assim que o sinal alcance as células do Sistema Imunológico. Ao mesmo tempo, esse corte liberta uma molécula supressora do sistema imunológico chamada «Adenosina», que também suprime a inflamação».
Através de uma imensidão de experiências efectuadas - utilizando-se para esse fim pequenos roedores ou camundongos em ensaios modelares do cancro da mama, do pulmão mas também do colo-rectal (do cólon e do recto) - soube-se que a tal proteína semelhante a uma tesoura (ENPP1) actuava como uma espécie de interruptor de controle para Supressão Imunológica e de Metástase.
Segundo revelaram ao mundo o Dr. Samuel F. Bakhoum e os seus colegas, activá-lo (a esse interruptor), fazia suprimir as respostas imunológicas, aumentando a metástase; desligá-lo, permitia prontas respostas imunológicas, reduzindo além disso a metástase.
Os Cientistas também analisaram esta proteína ENPP1 em amostras de cancros humanos. A expressão de ENPP1 correlacionou-se então com o Aumento da Metástase e uma maior Resistência à Imunoterapia.
Desenvolver drogas/medicamentos para inibir a ENPP1 em células cancerígenas é a prioridade; do Dr. Bakhoum e dos seus colegas e parceiros neste estudo, nesta tão fantástica descoberta que trará certamente muitos outros felizes desenvolvimentos sobre as doenças oncológicas humanas. O Futuro é já hoje, dizem alguns. E estão certos, pois os caminhos são agora as vias rápidas do conhecimento e da sensação de se estar mais perto do que nos irá fazer (e ser!) mais saudáveis.
A Nova Abordagem
Do ponto de vista do tratamento, talvez a descoberta mais notável deste estudo seja mesmo a acção futura de se fazer desligar a proteína-tesoura ENPP1, fazendo deste modo aumentar a sensibilidade dos vários tipos diferentes de Cancro/Câncer, em relação para com os Medicamentos de Imunoterapia chamados «Inibidores de Checkpoint».
Os Investigadores de MSK/MSKCC mostraram ao mundo assim que essa abordagem foi de facto eficaz em modelos-cancro sobre os pequenos roedores. Várias empresas farmacêuticas e laboratoriais - onde se inclui uma que o Dr. Bakhoum e os seus colegas fundaram - estão já a desenvolver drogas ou medicamentos para inibir a ENPP1 em células cancerígenas.
O Dr. Samuel Bakhoum reitera ainda que é uma sorte que a ENPP1 esteja localizada na superfície das células cancerosas, uma vez que isso a torna um alvo mais fácil para drogas destinadas a bloqueá-la.
Há a acrescentar que tal também se torna relativamente específico. Uma vez que a maioria dos outros tecidos num indivíduo saudável não estão inflamados ou infectados, observa-se que, os medicamentos direccionados exactamente à proteína ENPP1, vão afectar principalmente o cancro ou alvo cancerígeno.
Por fim, a segmentação de ENPP1 reduz o cancro de duas formas distintas, explica o Dr. Bakhoum: "Você está a aumentar simultaneamente os níveis de cGAMP fora das células cancerosas, o que activa o STING nas células imunológicas vizinhas, enquanto também evita a produção da Adenosina Imunossupressora."
O ritmo da pesquisa tem sido incrivelmente rápido, completa ainda o reputado cientista de MSK cancer center. "Uma das coisas de que ficaria muito orgulhoso, seria a de que esta pesquisa acabasse por ajudar os pacientes em breve, já que só iniciámos este trabalho por meados de 2018."
O Dr. Samuel Bakhoum espera assim que haja também brevemente um ensaio clínico de Fase 1 dos Inibidores ENPP1 dentro de um ano aproximadamente.
(Em Registo da publicação Cancer Discovery, 2020 «Metástase e evasão imune da hidrólise extracelular de cGAMP» em que os seus autores são: Jun Li; Mercedes A. Duran; Ninjit Dhanota; Walid K. Chatila; Sarah E. Bettigole, John Kwon; Roshan K. Sriram; Matthew Philip Humphries; Manuel Salto-Tellez; Jacquelin A. James; Matthew G. Hanna; Johannes C. Melms; Sreeram Vallabhaneni; Kevin Litchfield; Leva Usaite; Dhruva Biswas; Rohan Bareja; Hao Wei Li; Maria Laura Martin; Princesca Dorsaint; Julie-Ann Cavallo; Peng Li; Chantal Pauli; Lee Gottesdiener; Benjamin J. DiPardo; Travis Jmann;Taha Merghoub; Hannah Y. Wen; Jorge S. Reis-Filho; Nadeem Riaz; Shin-San Michael Su; Anusha Kalbasi; Neil Vasan; Simon N. Powell; Jedd D. Wolchock; Olivier Elemento; Charles Swanton; Alexander N. Shoushtari; Eileen E. Parkes; benjamin Izar e Samuel F. Bakhoum.
A todos eles a minha reverencial homenagem pelo empenho e fortalecido esforço (e reforço!) que fazem em nome da Ciência e da saúde e do bem-estar humanos.
Em relação à nossa proteína-tesoura (ENPP1) que haja efectivamente um grande sucesso sobre as várias e sequenciais experiências daqui derivadas em desenvolvimento e aprimoramento dos inibidores da mesma (ou nesse desligar de interruptor), pelo que todos ansiamos em medicamentação apropriada e exacta que trave os pútridos invasores tumorais que nos invadem.
Que haja paz em vez de caos. O genético. Que haja cura onde hoje só há mal. Que haja êxito sobre o que até aqui se não discernia e repercutia em igual corte de uma não-disseminação metastática.
Que haja bom senso e glória aos que assim trabalham, afincadamente, para que todos possamos não só enxergar a luz de novos dias mas, a bênção de outros tantos sem dor, sofrimento ou arrastamento de oncológicos padecimentos sem cura e sem fim à vista. Que haja saúde! Brindemos a isso!!!
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